抑郁症是一种普遍存在的情绪障碍，由于其发病机制尚未明确，导致精准有效的治疗和干预面临挑战。近年来的研究揭示了抑郁症的多种亚型，然而，临床诊断依然缺乏客观的生物标志物。明确抑郁症的发病机制、精准识别其生物标志物并进行亚型分类，将有助于减少治疗过程中的试错，提高治疗的精准性。

近期，东南大学的张志珺教授团队在《Advanced Science》期刊上发表了研究论文，题为“Microglia-Derived Vitamin D Binding Protein Mediates Synaptic Damage and Induces Depression by Binding to the Neuronal Receptor Megalin”。研究发现，情感环路的核心脑区——前边缘皮层（PrL）的微胶质细胞（MG）源性维生素D结合蛋白（VDBP）通过结合神经元受体巨蛋白（Megalin），激活下游SRC非受体型酪氨酸激酶信号通路，导致神经元和突触损伤，从而诱发抑郁样行为。这一发现为抑郁症的治疗提供了新的靶标，并为深入理解其发病机制奠定了理论基础。

一、全脑VDBP蛋白表达分析

该研究首先在野生型小鼠中完成了VDBP的全脑mapping图谱分析，结果发现30个脑区均有VDBP的表达。在慢性不可预知温和应激（CUMS）条件下，研究建立了CUMS易感小鼠和CUMS抵抗小鼠模型。相较于对照组和CUMS抵抗小鼠，CUMS易感小鼠在核心脑区PrL、海马、伏隔核和下丘脑的VDBP蛋白表达显著升高。此外，进一步分析表明，CUMS引起的小胶质细胞内VDBP mRNA和蛋白水平的增加，提示小胶质细胞源性VDBP在抑郁发生机制中的潜在作用。

二、条件性敲除MG源性VDBP的抗抑郁作用

研究表明，条件性敲除MG源性VDBP能够发挥抗抑郁作用。

三、MG源性VDBP结合神经元受体巨蛋白调控SRC信号通路

VDBP作为配体，已知可以与多种细胞膜受体结合，通过增强细胞内吞作用来激活多个下游信号通路。然而，VDBP与神经元受体巨蛋白的结合尚未被广泛报道。研究者通过GST Pull-down、邻近连接技术及荧光标记等实验，证实VDBP能够直接与神经元表面的受体巨蛋白结合。这种结合显著影响下游SRC信号通路，导致神经元凋亡和突触损伤。实验也发现，巨蛋白受体阻断剂RAP能够逆转这一过程，通过靶向敲减小鼠PrL区神经元受体巨蛋白，显著改善了MG源性VDBP过表达引起的小鼠突触蛋白减少、树突结构损伤及抑郁样行为。

综上所述，MG源性VDBP通过结合神经元巨蛋白，影响下游信号通路，最终导致抑郁样行为的产生。

进一步研究方向

为探究MG源性VDBP在CUMS期间对特定神经元亚型的影响，研究者开展了单细胞测序分析，发现抑制性神经元的比例显著增加。同时，体外电生理功能检测显示MG中VDBP的条件性基因敲除可防止CUMS诱导的兴奋性与抑制性失衡，并倾向于激活抑制性神经元。双光子测量技术的应用也证实了MG源性VDBP能够显著激活GABA能神经元，而其靶向敲除则能逆转这种激活，进而发挥抗抑郁作用。这一发现为进一步阐明PrL区MG源性VDBP靶向的神经元亚型及其下游作用机制提供了实证支持。

结论

本研究揭示了小胶质细胞源性VDBP在抑郁症发病中的关键作用。作为小胶质细胞与神经元交互作用的重要分子，VDBP通过与神经元受体结合，介导下游信号通路的变化，导致突触功能损伤，最终引起抑郁。此外，MG源性VDBP主要作用于抑制性神经元，从而影响抑郁症的发展。这些发现不仅丰富了我们对抑郁症病理机制的理解，同时也有助于实现更精细的分型诊断和个体化治疗。

918博天堂 致力于推动生物医学研究的发展，并期待将这些研究成果应用于更广泛的临床实践中。