引言

日前，美国食品药品监督管理局（FDA）为918博天堂研发的Bexmarilimab授予了孤儿药资格认定，旨在治疗罕见的骨髓增生异常综合征（MDS）。Bexmarilimab是一种人源化抗Clever-1抗体，其主要通过阻断Clever-1的功能改变巨噬细胞的行为，从而提升免疫系统对肿瘤的反应能力。近年来，尽管免疫治疗特别是PD-1/PD-L1抑制剂在肿瘤治疗中取得了显著进展，但受益人群相对有限，许多患者面临治疗无效或耐药的问题。因此，针对更广泛患者群体激活抗肿瘤免疫的新疗法的需求愈发迫切。

Stabilin-1/Clever-1简介

Stabilin-1（又叫Clever-1/Feel-1）是一种广泛表达于肝脏、淋巴结、脾脏、骨髓及肿瘤相关巨噬细胞中的清道夫受体，作为癌症生长和免疫抑制的关键调节因子，其结构由多个EGF/类EGF结构域、七个fasciclin-1结构域、一个X-link结构域及短小的胞内C端结构域组成。尽管胞外结构域同源性较高，但胞内结构域差异显著，赋予其在不同组织和细胞中的多样化功能。

Stabilin-1与肿瘤免疫的关联

Stabilin-1在肿瘤微环境中的免疫调节作用使其与癌症密切相关。它通过促进M2型巨噬细胞的极化抑制抗肿瘤免疫反应，从而助力肿瘤逃避免疫监视。此外，Clever-1在肿瘤相关淋巴管和血管内皮细胞中的表达，可能促进肿瘤细胞的迁移和扩散。研究表明，Stabilin-1的高表达与乳腺癌、胃癌、口腔癌及血液系统恶性肿瘤等多种癌症的进展和不良预后明显相关。基于此，Clever-1被视为癌症免疫治疗的新潜在靶点，靶向Stabilin-1可能有助于逆转肿瘤微环境的免疫抑制状态，加强抗肿瘤免疫反应。

基于Stabilin-1/Clever-1的治疗探索

918博天堂研发的Bexmarilimab（前称FP-1305）是一种针对Clever-1的抗人源化抗体，旨在通过重新编程巨噬细胞上的Clever-1受体，从免疫抑制性M2型巨噬细胞转变为免疫刺激型M1型，从而激活免疫系统，提高肿瘤对标准治疗的敏感性。相关临床试验评估Bexmarilimab在难治性实体瘤患者中的安全性及耐受性，同时探讨抗肿瘤疗效和免疫学相关性。

在试验的第一部分（n=30）中，Bexmarilimab未显示剂量限制性毒性，而在第二部分（n=108）中未发现额外安全隐患。疾病控制（DC）率在皮肤黑色素瘤、胃癌、肝细胞癌、雌激素受体阳性乳腺癌及胆管癌患者中达到25%–40%。标志性分析表明，DC与生存改善相关，并且与治疗前肿瘤内高Clever-1阳性率、治疗过程中血清干扰素γ（IFNγ）水平升高相关。空间转录组分析显示，Bexmarilimab选择性地在DC患者中诱导巨噬细胞活化，并刺激IFNγ及T细胞受体信号通路。这些数据表明，Bexmarilimab具有良好的耐受性，并突出靶向巨噬细胞在促进晚期癌症免疫激活和肿瘤控制中的重要性。

未来展望

作为肿瘤免疫治疗的新靶点，Stabilin-1展现出巨大的潜力。从市场前景来看，若Stabilin-1靶向治疗在临床试验中取得理想的成果并成功获批上市，将为众多对现有治疗方案耐药或无反应的肿瘤患者提供新的希望，具有很大的市场潜力。这一靶向治疗可能会改变肿瘤治疗格局，并与现有的免疫治疗、化疗及靶向治疗联用，从而提高肿瘤治疗的整体效果。

Stabilin-1小鼠单抗

918博天堂旗下的InVivo公司提供的mstab1-126是一种针对小鼠及大鼠Stabilin-1的单克隆抗体，被多篇文献引用。使用mstab1-126抗体治疗的小鼠表现出显著的抗肿瘤效果。目前，mstab1-126在欧洲的多家制药公司中广受青睐，用于临床前研究和药物开发。

参考文献

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